Thèses soutenues

Aspects méthodologiques et statistiques des « within-person randomised trials » évaluant un traitement topique en dermatologie

Lors de l’évaluation d’un traitement topique en dermatologie, on peut recourir à un « within-person design ». Les unités de randomisation ne sont alors pas les patients mais les lésions (ou régions anatomiques), et les traitements à comparer sont appliqués de façon concomitantes sur les différentes lésions. Ce schéma d’étude réduit la variabilité inter-observations, et donc le nombre de patients à inclure dans l’essai. Cependant il présente des contraintes méthodologiques majeures, notamment la nécessité de s’assurer qu’il n’y a pas de risque de contamination intergroupe (« carry across effect »). L’objectif de cette thèse était d’étudier les aspects méthodologiques et statistiques des « within-person trials ». La 1^ère partie de ce travail présente une synthèse des aspects méthodologiques à considérer lorsqu’on envisage ce type de schéma d’étude. Cette synthèse a été réalisée par un groupe de travail comportant des dermatologues et biostatisticiens. Dans la 2^ème partie, nous avons réalisé une revue méthodologique des « within-person trials » publiés entre 2017 et 2021. Les aspects méthodologiques identifiés dans le 1^er travail ont été recueillis et discutés dans cette revue. Le 3^ème travail portait sur les méthodes d’analyse potentielles pour ce type d’essai. A l’aide d’une étude de simulation de Monte-Carlo, nous avons comparé les propriétés statistiques de plusieurs méthodes d’analyse (modèles mixtes et generalized estimating equations). Enfin, à titre d’illustration, la 4^ème partie présente un protocole de « within-person trial » visant à évaluer le sirolimus topique dans les malformations lymphatiques superficielles. Le schéma d’étude en « within-person » présente de multiples spécificités à la fois méthodologiques et statistiques qui doivent être pris en compte lors de la planification et de l’analyse de l’étude. Les dermatologues et méthodologistes doivent également tenir compte de l’acceptabilité du patient.

Caractérisation des capacités de cognition sociale dans les addictions comportementales via le prisme des troubles liés à la pratique des jeux de hasard et d'argent et des jeux vidéo

Ce travail de thèse a pour objet l’exploration des capacités de cognition sociale (CS) dans les deux addictions comportementales (ACs) actuellement reconnues dans les classifications internationales : le jeu d’argent pathologique (JAP) et le jeu vidéo pathologique (JVP). La réalisation de deux revues de littérature systématiques a permis de démontrer la rareté des études faisant le lien entre CS et ACs. Cependant, les études trouvées ont suggéré la présence de difficultés pour les patients atteints de ces ACs sur certaines composantes de la CS. Par ailleurs, les éléments cliniques rapportés par ces patients confirmaient la présence de difficultés interpersonnelles. Ces éléments témoignaient de la nécessité d’explorer le profil de CS des patients avec un diagnostic de JAP ou JVP pour améliorer d’une part la compréhension des processus addictifs, et d’autre part de proposer des soins ciblant les difficultés mises en évidence. Nous avons ainsi mené trois études sur des joueurs de jeux vidéo ou de jeux d’argent, présentant ou non une addiction. La première étude a démontré des particularités dans le traitement attentionnel des informations sociales chez des joueurs de poker en comparaison de sujets contrôles. La seconde étude a mis en évidence un lien entre les difficultés d’identification des émotions faciales et le JAP, ainsi que des particularités sur le plan de la métacognition sociale en lien avec le JVP. Enfin, les résultats préliminaires de la troisième étude incluant des patients en début de prise en charge pour un JAP ont montré l’importance de prendre en compte les données rapportées par les patients dans le cadre de la CS. Ces résultats sont discutés au regard des aspects cliniques et scientifiques, et mis en perspective avec de futures recherches possibles.

Inférence causale sur données observationnelles : développement et application pour les soins critiques

L’augmentation croissante des données observationnelles, notamment dans les services de soins critiques amènent à considérer l’utilisation des méthodes statistiques d’inférence causale. Cette thèse présente deux travaux permettant de mettre en lumière les défis actuels de ces méthodes statistiques appliquées sur des données observationnelles de santé. Le premier travail évalue l’impact des barbituriques dans une population de patients traumatisés crâniens, inclus de manière prospective dans la cohorte ouverte de soins critiques AtlanRéa. L’évaluation de l’impact des barbituriques a été permis par le respect des hypothèses de l’inférence causale et l’utilisation d’une méthode basée sur les scores de propension : la pondération. Au-delà du résultat de cette analyse, ayant notamment mis en évidence une augmentation de la mortalité dans le groupe traité par barbituriques, nous avons été confrontés à la problématique de l’infraction de l’hypothèse de positivité.

Nous avons ensuite comparé différentes méthodes statistiques d’inférence causale dans un contexte d’infraction de l’hypothèse de positivité, pouvant être associée à la problématique d’extrapolation. Les méthodes prédisant la survenue de l’évènement sont les plus robustes dans ces situations.

Dans ce contexte d’accumulation de données de santé, une perspective d’optimisation de l’utilisation des méthodes statistiques dans le cadre de l’inférence résidera dans le recours aux algorithmes d’apprentissage automatisé (machine learning) pour éviter les problèmes de spécification des modèles.

Modèles conjoints multi-niveaux de la dynamique des lésions et de la survie : application à la prédiction de la réponse à l’immunothérapie dans le cancer de la vessie

L’évaluation des traitements en oncologie repose sur le temps de décès et des mesures longitudinales de la Sommes des plus Longs Diamètres (SLD) des lésions cibles, comme marqueur de la taille tumorale. La modélisation conjointe non-linéaire permet l’analyse simultanée de ces deux processus et de leur association. Cependant, le SLD agrége l’information et néglige l’hétérogénéité des lésions, qui pourrait être exacerbée sous immunothérapie.

L’objectif principal de cette thèse était le développement de modèles conjoints non-linéaires de dynamique tumorale et de survie, pour mieux caractériser la variabilité dans la réponse aux traitements. Nous nous sommes appuyés sur les données d’essais cliniques de phase 2 (IMvigor210) et de phase 3 (IMvigor211) incluant respectivement 300 et 900 patients atteints d’un Carcinome Urothélial (UC) métastatique, traités par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, l’atezolizumab. Dans un premier modèle conjoint non-linéaire, nous avons montré l’impact de la localisation de la tumeur sur sa dynamique et son association avec la survie. En particulier, la dynamique des lésions hépatiques était fortement associée au risque de décès. Puis nous avons montré la capacité de l’algorithme bayésien HMC implémenté dans le logiciel Stan à fournir des estimations non biaisées et précises des paramètres d’un modèle conjoint non-linéaire de SLD et de survie, avec une sensibilité raisonnable à l’information a priori. Finalement, nous avons développé un modèle conjoint bayésien hiérarchique pour décrire l’évolution des lésions individuelles et leur lien avec la survie, sous immunothérapie. Un second niveau d’effet aléatoire, spécifique à la lésion, a été ajouté afin de quantifier la variabilité inter-lésion. Nous avons montré, par des approches de prédictions dynamiques individuelles, le bénéfice du suivi des lésions individuelles pour identifier les patients les plus à risque de décès, en comparaison avec le suivi du SLD.

Ces travaux ouvrent la voie à une meilleure compréhension de la variabilité inter et intra-patient de la réponse aux nouveaux traitements par immunothérapie.

Prise en charge de patients complexes en Odontologie Pédiatrique : Bénéfice / Risque des pratiques et pistes d’améliorations, focus sur le MEOPA

L’utilisation généralisée du MEOPA au sein de cabinets dentaires libéraux est relativement récente, un bilan des pratiques et du cadre légal lié à l’utilisation du protoxyde d’azote en odontologie pédiatrique parait donc particulièrement pertinent. De plus, l’apparition d’utilisations dérivées, hors contexte de soins ou pendant, conduit à une vigilance accrue à son égard. Il parait donc pertinent de recenser les effets ressentis et recherchés par les enfants lors d’inhalation de MEOPA dans le contexte de soins dentaires. Au cours de cette thèse, nous avons rappelé le contexte d’utilisation français du protoxyde d’azote puis l’avons analysé par rapport au bénéfice/risque des différentes autres sédations utilisées en odontologie pédiatrique. Nous avons ensuite développé une présentation des différents travaux effectués, leurs matériels et méthodes et leurs résultats. L’ensemble a alors été discuté et des perspectives d’avenir envisagées.

Expression de l'effet cluster pour données binaires

Dans les essais randomisés en cluster, il est recommandé de rapporter une mesure de corrélation intra-cluster, par exemple le coefficient de corrélation intraclasse (CCI), pour chaque critère de jugement principal.

Rapporter des estimations de corrélation intra-cluster peut aider pour le calcul du nombre de sujets nécessaire pour conduire un futur essai randomisé en cluster, mais aussi pour interpréter les résultats d'une  étude. Par exemple, une corrélation intracluster plus faible dans le bras intervention que dans le bras contrôle peut refléter une meilleure standardisation des pratiques entre les clusters du bras intervention, entrainant ainsi une plus faible hétérogénéité entre clusters. Cependant, lorsque le critère de jugement est binaire, le CCI est associé  à la prévalence de ce dernier. Ceci peut être problématique lorsqu'on souhaite utiliser des estimations de CCI pour planifier une nouvelle étude, notamment si les prévalences attendues diffèrent de celles observées dans l'étude à partir de laquelle les estimations de CCI ont été obtenues. Cette association entre le CCI et la prévalence du critère de jugement peut aussi poser problème pour interpréter les résultats d'une étude dans la mesure où les valeurs de CCI ne dépendent pas seulement de la corrélation intra-cluster. L'objectif de cette thèse était d'étudier un certain nombre de paramètres qui permettent de quantifier la corrélation intra-cluster afin d'évaluer leur dépendance à la prévalence du critère de jugement. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au coefficient R qui a  été initialement proposé par Rosner dans le cadre de données ophtalmologiques, et par la suite a été étendu par Crespi et al. (dans le cadre des essais randomisés en cluster) qui ont affirmé que le coefficient R serait moins influenc e par la prévalence que le CCI. Nous avons montré par une  etude de simulation que cette assertion est fausse et que le coeffcient R est probablement moins intéressant que le CCI en tant que mesure de corrélation intraclasse. Nous avons ensuite  etudié d'autres paramètres tels que le coefficient de partitionnement de la variance, l'odds ratio médian ou encore le coefficient de corrélation tétrachorique. Nous avons aussi considéré la déviation relative d'une estimation de CCI  à sa valeur maximale théorique possible. Tous ces paramètres ont  été évalués par une étude de simulation, qui a montré que tous dépendent d'une certaine façon de la prévalence du critère de jugement. Bien que certains de ces paramètres semblaient meilleurs que les autres dans certaines situations, aucun d'eux n'a surpassé les autres dans l'ensemble des scénarios considérés. Aucun d'eux ne peut ainsi être considéré comme indépendant de la prévalence du critère de jugement. Evaluer la corrélation intraclasse indépendamment de la prévalence reste ainsi un champ encore ouvert à la recherche.