Thèses soutenues

Un essai randomisé en cluster (ERC) est un schéma d’étude dans lequel on randomise des groupes d’individus, appelés clusters, plutôt que les individus eux-mêmes. Les données ont alors une structure hiérarchique : les participants sont emboités dans les clusters qui sont randomisés dans les bras d’intervention. Lorsque le critère de jugement est binaire, les modèles statistiques conduisent classiquement à estimer un odds-ratio (OR), sachant que les recommandations internationales préconisent d’estimer également un effet brut, à savoir une différence de risque (DR). L’objectif de cette thèse consistait à évaluer des méthodes d’analyses estimant une DR dans les ERC via des études de simulation.

Pour les deux travaux de cette thèse, un unique plan de simulation a été élaboré afin de simuler un ERC avec un critère de jugement binaire, des covariables au niveau individuel et au niveau cluster, incluant de la confusion au niveau des covariables individuelles. La première partie du travail s’est concentrée sur les analyses au niveau individuel. Les approches conditionnelles (via des modèles linéaires généralisés à effets mixtes, GLMM) et marginales (via des équations d’estimation généralisées, GEE), ont été comparées en utilisant différentes fonctions de lien (identité, logit et log). La méthode de G-computation a été utilisée afin d’estimer la DR avec les distributions binomiale et Poisson. L’approche marginale offrait les meilleurs résultats sauf pour le taux de convergence. La recommandation donnée était donc d’utiliser l’approche GEE avec une fonction de lien identité, ou l’approche GLMM avec le lien identité en cas de non-convergence. Un second travail s’est concentré sur les analyses au niveau cluster avec ajustement sur les caractéristiques au niveau individuel et au niveau cluster. Ont ainsi été comparées une procédure en deux temps (TSP), la G-computation et la «Targeted Maximum Likelihood Estimation» (TMLE), ainsi qu’une méthode sans ajustement qui faisait office de contrôle. Dès lors qu’il y avait ajustement, il n’y avait plus de biais, quelle que soit la méthode. La méthode TMLE avec ajustement uniquement sur les covariables au niveau individuel présentait les meilleures performances, notamment en termes de précision d’estimation.

Au terme de ce travail, des recommandations sur l’approche statistique à utiliser pour estimer un effet intervention brut dans le cadre d’un ERC ont pu être établies, permettant ainsi de répondre aux préconisations du CONSORT Statement.

Aujourd'hui, l'évaluation thérapeutique repose principalement sur l'essai contrôlé randomisé avec un schéma en deux groupes parallèles. Cependant, pour les maladies rares, ce standard est difficilement applicable en raison des effectifs nécessaires. Aussi cette thèse s'est-elle donnée trois objectifs, correspondant à trois travaux distincts. Le premier a été de passer en revue les schémas d'études utilisés pour évaluer les thérapies dans un groupe de maladies rares donné, les anomalies vasculaires superficielles (AVS) rares, qui affectent particulièrement la population pédiatrique. Une revue systématique de la littérature analysant les essais menés entre janvier 2000 et janvier 2021 sur le traitement des AVS rares a ainsi été réalisée. Elle a permis de dresser un inventaire des schémas d'études utilisés ainsi que des justifications sous-tendant le choix de ces schémas méthodologiques. Le second objectif visait à approfondir l'analyse d’un schéma méthodologique identifié pour l’évaluation thérapeutique des AVS rares, le schéma dit « individual stepped-wedge randomized trial », afin de faciliter sa mise en place en déterminant un calcul d’effectif adapté. Une formule de calcul d'effectif a ainsi été validée par une étude avec une approche de simulation Monte-Carlo. Enfin, le troisième objectif de la thèse a été d’identifier le schéma méthodologique considéré comme le plus pertinent par un panel d’experts, pour mener des essais cliniques sur les AVS rares. Ce travail a utilisé la méthode de consensus internationale Delphi, réunissant des experts médicaux et des représentants d'associations de patients, en leur présentant différentes situations cliniques et thérapeutiques. Cette approche a permis d'aboutir à un consensus sur plusieurs situations cliniques spécifiques, offrant ainsi une base pour guider les futures études thérapeutiques dans les AVS rares. 

Dans un essai avec randomisation en cluster, l’unité de randomisation n’est pas l’individu mais un groupe d’individus naturellement constitué, le cluster. Les Etablissements d’Hébergement pour Personnes Agées Dépendantes (EHPAD) sont des lieux de vie accueillant des personnes âgées en perte d’autonomie. Au regard des interventions évaluées dans ce type d’établissement, l’essai en cluster est un schéma particulièrement adapté. Malgré l’enjeu lié au vieillissement global de la population, les essais randomisés en EHPAD restent peu nombreux, notamment en raison de problématiques méthodologiques telles que l’attrition liée au décès. L’objectif de cette thèse était donc de proposer une approche permettant de gérer cette attrition. La première partie de ce travail fût une revue méthodologique de la littérature, à partir d’essais publiés entre 2005 et 2020 dans des revues médicales généralistes ou de gériatrie à impacts facteurs élevés. L’objectif était d’identifier les principales méthodes utilisées pour gérer l’attrition. La seconde partie de ce travail s’est focalisée sur le schéma d’étude en cohorte fermée, le plus utilisé mais également le plus exposé à l’attrition. L’objectif était d’évaluer dans quelle mesure un schéma en cohorte ouverte pouvait lui être substitué. La troisième étape fût un travail de simulation Monte Carlo afin d’évaluer dans quelle mesure un schéma en cohorte ouverte permettait de limiter le biais dans l’estimation d’un effet intervention avec des données manquantes non aléatoirement, en comparaison à un schéma en cohorte fermée.
La plupart des interventions évaluées en EHPAD sont déployées à l’échelle de l’établissement, faisant de la cohorte ouverte un schéma d’étude bien adapté, par ailleurs moins impacté par l’attrition individuelle qu’une cohorte fermée. Les estimations de l’effet intervention sont en effet peu biaisées. Ce type de schéma d’étude apparaît donc comme une méthode de choix dans la conduite d’essais en cluster en EHPAD.