Thèses soutenues

Aujourd'hui, l'évaluation thérapeutique repose principalement sur l'essai contrôlé randomisé avec un schéma en deux groupes parallèles. Cependant, pour les maladies rares, ce standard est difficilement applicable en raison des effectifs nécessaires. Aussi cette thèse s'est-elle donnée trois objectifs, correspondant à trois travaux distincts. Le premier a été de passer en revue les schémas d'études utilisés pour évaluer les thérapies dans un groupe de maladies rares donné, les anomalies vasculaires superficielles (AVS) rares, qui affectent particulièrement la population pédiatrique. Une revue systématique de la littérature analysant les essais menés entre janvier 2000 et janvier 2021 sur le traitement des AVS rares a ainsi été réalisée. Elle a permis de dresser un inventaire des schémas d'études utilisés ainsi que des justifications sous-tendant le choix de ces schémas méthodologiques. Le second objectif visait à approfondir l'analyse d’un schéma méthodologique identifié pour l’évaluation thérapeutique des AVS rares, le schéma dit « individual stepped-wedge randomized trial », afin de faciliter sa mise en place en déterminant un calcul d’effectif adapté. Une formule de calcul d'effectif a ainsi été validée par une étude avec une approche de simulation Monte-Carlo. Enfin, le troisième objectif de la thèse a été d’identifier le schéma méthodologique considéré comme le plus pertinent par un panel d’experts, pour mener des essais cliniques sur les AVS rares. Ce travail a utilisé la méthode de consensus internationale Delphi, réunissant des experts médicaux et des représentants d'associations de patients, en leur présentant différentes situations cliniques et thérapeutiques. Cette approche a permis d'aboutir à un consensus sur plusieurs situations cliniques spécifiques, offrant ainsi une base pour guider les futures études thérapeutiques dans les AVS rares. 

Dans un essai avec randomisation en cluster, l’unité de randomisation n’est pas l’individu mais un groupe d’individus naturellement constitué, le cluster. Les Etablissements d’Hébergement pour Personnes Agées Dépendantes (EHPAD) sont des lieux de vie accueillant des personnes âgées en perte d’autonomie. Au regard des interventions évaluées dans ce type d’établissement, l’essai en cluster est un schéma particulièrement adapté. Malgré l’enjeu lié au vieillissement global de la population, les essais randomisés en EHPAD restent peu nombreux, notamment en raison de problématiques méthodologiques telles que l’attrition liée au décès. L’objectif de cette thèse était donc de proposer une approche permettant de gérer cette attrition. La première partie de ce travail fût une revue méthodologique de la littérature, à partir d’essais publiés entre 2005 et 2020 dans des revues médicales généralistes ou de gériatrie à impacts facteurs élevés. L’objectif était d’identifier les principales méthodes utilisées pour gérer l’attrition. La seconde partie de ce travail s’est focalisée sur le schéma d’étude en cohorte fermée, le plus utilisé mais également le plus exposé à l’attrition. L’objectif était d’évaluer dans quelle mesure un schéma en cohorte ouverte pouvait lui être substitué. La troisième étape fût un travail de simulation Monte Carlo afin d’évaluer dans quelle mesure un schéma en cohorte ouverte permettait de limiter le biais dans l’estimation d’un effet intervention avec des données manquantes non aléatoirement, en comparaison à un schéma en cohorte fermée.
La plupart des interventions évaluées en EHPAD sont déployées à l’échelle de l’établissement, faisant de la cohorte ouverte un schéma d’étude bien adapté, par ailleurs moins impacté par l’attrition individuelle qu’une cohorte fermée. Les estimations de l’effet intervention sont en effet peu biaisées. Ce type de schéma d’étude apparaît donc comme une méthode de choix dans la conduite d’essais en cluster en EHPAD.

Un essai randomisé en cluster (ERC) est un essai dans lequel on randomise des groupes d’individus, nommés clusters, et non des individus. Ce schéma d’étude induit une corrélation entre les réponses des individus d’un même cluster qui doit être prise en compte lors de l’analyse statistique. Les critères de jugement de type survie ne sont pas rares dans les ERC, pourtant il n’existe pas de recommandations pour les analyser.
En survie, l'effet d’une intervention peut être mesuré par la différence de temps de survie moyen restreint (RMST) entre les bras intervention et contrôle jusqu’au temps t*. Cette mesure, alternative au rapport des risques instantanés, ne repose pas sur l’hypothèse des risques proportionnels et peut être facilement
interprétée comme le gain d’espérance de vie obtenu grâce à l’intervention sur une durée t*.
L’objectif principal de ce travail était d’étudier l’utilisation de la différence de RMST pour l’analyse des critères de type survie dans les ERC.
Tout d’abord, nous avons proposé et comparé à l’aide d’une étude de simulation, deux approches pour estimer une différence de RMST pour les ERC (intégration des courbes de Kaplan-Meier et régression sur des pseudo-valeurs). Les méthodes avaient de bonnes performances pour un nombre de clusters suffisamment grand (≥50). Pour les ERC avec un petit nombre de clusters, le recours à un test de permutation avec la régression sur des pseudo-valeurs permettait de contrôler l’erreur de type I, qui dépassait 5% autrement. Nous avons ensuite proposé des méthodes alternatives au test de permutation, visant à réduire le biais de la variance estimée avec la régression sur des pseudo-valeurs. Ces méthodes, en particulier la correction de Fay et Graubard associée à une distribution de Student, présentaient une erreur de type I proche de 5%.
Ce travail ouvre la voie à une meilleure analyse des critères de jugement de type survie et à l’utilisation de la différence de RMST comme mesure de l’effet intervention dans le cadre des ERC.